Randomized Trial of Machine Perfusion Versus Cold Storage in Recipients of Deceased Donor Kidney Transplants With High Incidence of Delayed Graft Function

BACKGROUND: This study compared the use of static cold storage versus continuous hypothermic machine perfusion in a cohort of kidney transplant recipients at high risk for delayed graft function (DGF). METHODS: In this national, multicenter, and controlled trial, 80 pairs of kidneys recovered from brain-dead deceased donors were randomized to cold storage or machine perfusion, transplanted, and followed up for 12 months. The primary endpoint was the incidence of DGF. Secondary endpoints included the duration of DGF, hospital stay, primary nonfunction, estimated glomerular filtration rate, acute rejection, and allograft and patient survivals. RESULTS: Mean cold ischemia time was high but not different between the 2 groups (25.6 ± 6.6 hours vs 25.05 ± 6.3 hours, 0.937). The incidence of DGF was lower in the machine perfusion compared with cold storage group (61% vs. 45%, P = 0.031). Machine perfusion was independently associated with a reduced risk of DGF (odds ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.26-0.95). Mean estimated glomerular filtration rate tended to be higher at day 28 (40.6 ± 19.9 mL/min per 1.73 m2 vs 49.0 ± 26.9 mL/min per 1.73 m2; P = 0.262) and 1 year (48.3 ± 19.8 mL/min per 1.73 m2 vs 54.4 ± 28.6 mL/min per 1.73 m2; P = 0.201) in the machine perfusion group. No differences in the incidence of acute rejection, primary nonfunction (0% vs 2.5%), graft loss (7.5% vs 10%), or death (8.8% vs 6.3%) were observed...

A regulatory miRNA-mRNA network is associated with tissue repair induced by mesenchymal stromal cells in acute kidney injury

Mesenchymal stromal cells (MSCs) orchestrate tissue repair by releasing cell-derived microvesicles (MVs), which, presumably by small RNA species, modulate global gene expression. The knowledge of miRNA/mRNA signatures linked to a reparative status may elucidate some of the molecular events associated with MSC protection. Here, we used a model of cisplatin-induced kidney injury (acute kidney injury) to assess how MSCs or MVs could restore tissue function. MSCs and MVs presented similar protective effects, which were evidenced in vivo and in vitro by modulating apoptosis, inflammation, oxidative stress, and a set of prosurvival molecules. In addition, we observed that miRNAs (i.e., miR-880, miR-141, miR-377, and miR-21) were modulated, thereby showing active participation on regenerative process. Subsequently, we identified that MSC regulates a particular miRNA subset which mRNA targets are associated with Wnt/TGF-beta fibrosis, and epithelial-mesenchymal transition signaling pathways. Our results suggest that MSCs release MVs that transcriptionally reprogram injured cells, thereby modulating a specific miRNA-mRNA network.

Hospital Admission following Acute Kidney Injury in Kidney Transplant Recipients Is Associated with a Negative Impact on Graft Function after 1-Year.

The incidence and outcomes of acute kidney injury (AKI) in kidney transplantation are poorly known. Retrospective cohort analysis was performed on the data of all patients (≥3 months after transplantation and ≥16 years of age) admitted to the hospital due to medical or surgical complications from 2007 to 2010. We analyzed 458 kidney transplant recipients, 55.2% men, median age 49 (IQR, 36-58) years, median of 12.5 (IQR, 3-35) months after kidney transplantation; admitted to the hospital due to medical or surgical complications. Most of the patients received a kidney from a deceased donor (62.2%), the primary cause for hospital admission was infection (60.7%) and 57 (12.4%) individuals were diagnosed with acute rejection (AR). The incidence of AKI was 82.3%: 31.9% stage 1, 29.3% stage 2 and 21.2% stage 3. Intensive care unit (ICU) admission (OR 8.90, 95% CI: 1.77-44.56 p = 0.008), infection (OR 5.73, 95% CI: 2.61-12.56, p<0.001) and the use of contrast media (OR 9.34, 95% CI: 2.04-42.70, p = 0.004) were the independent risk factors for AKI development. The mortality rate was 2.1% and all patients who died were diagnosed with AKI. Even after the exclusion of AR cases, at the end of 12 months, the individuals with AKI exhibited higher percent changes in creatinine values when compared with individuals without AKI (9.1% vs. -4.3%; p<0.001). According to KDIGO system, we found a high incidence of AKI among the complications of renal transplantation. As in other scenarios, AKI was associated with renal function loss at 1-year after the hospital discharge.

Avaliação da tolerabilidade do micofenolato sódico com revestimento entérico versus micofenolato mofetil em receptores de transplante renal / Evaluation of tolerability of enteric-coated mycophenolate sodium versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplantation

ResumoIntrodução:O micofenolato mofetil (MMF), pró-droga do ácido micofenólico (MPA), é um tratamento imunossupressor eficaz na profilaxia da rejeição aguda, mas associado a eventos adversos gastrointestinais. O micofenolato sódico (MPS) com revestimento entérico foi desenvolvido com a intenção de reduzir tais eventos associados ao MPA.Objetivo:Avaliar a tolerabilidade de EC-MPS e MMF em receptores de transplante renal.Métodos:Estudo retrospectivo, multicêntrico, com pacientes submetidos a transplante renal entre 07/01/2004 e 31/07/2007 em 18 centros brasileiros.Resultados:1380 pacientes incluídos, 702 receberam EC-MPS e 678 receberam MMF. A idade média de 42,3 anos, 60% masculino e 62,5% de etnia caucasiana. A incidência de eventos avaliados no desfecho composto de eficácia não foi diferente entre os grupos ao final de 24 meses de acompanhamento (22,9% para EC-MPS versus 19,9% para MMF, p = 0,203). Os pacientes tratados com EC-MPS apresentaram maior incidência de eventos adversos gastrointestinais comparados com os tratados com MMF (57,7% vs. 52,5%). Infecções virais foram mais frequentes no grupo EC-MPS (38,2%) comparado com MMF (32,6%). Não houve diferença nos valores médios tolerados no final do primeiro (1187 ± 344 mg vs. 1209 ± 426 mg, p = 0,294) e segundo ano (1172,3 ± 347mg vs. 1197,4 ± 430,6 mg, p = 0,241) pós-transplante.Conclusão:Não houve diferença estatística na incidência de rejeição aguda, função tardia e eventos gastrointestinais entre os tratamentos. A dose média tolerada de MPA foi semelhante entre os grupos, mas pacientes tratados com MMF foram submetidos a mais reduções de doses e descontinuações do tratamento.

AbstractIntroduction:Mycophenolate mofetil (MMF), pro-drug mycophenolic acid (MPA) is an immunosuppressive effective in the prophylaxis of acute rejection, but associated with gastrointestinal adverse events. Mycophenolate sodium (MPS) with enteric coating was developed with intention of reducing such gastrointestinal adverse events associated with MPA.Objective:To evaluate the tolerability of EC-MPS and MMF in renal transplant recipients.Methods:Retrospective, multicenter study, included 1380 patients who underwent a transplant between 07/01/2004 and 31/07/2007 in 18 Brazilian centers.Results1380 patients enrolled, 702 received EC-MPS and 678 received MMF. The average age of patients was 42.3 years, 60% were male and 62.5% of Caucasian ethnicity. The incidence of events evaluated in the composite endpoint of efficacy was not different between groups at the end of 24 months follow-up (22.9% for EC-MPS to MMF versus19.9%, p = 0.203). Patients treated with EC-MPS had a higher incidence of gastrointestinal adverse events compared to those treated with MMF (57.7%vs. 52.5%), but there was no statistical difference between groups. Viral infections were more frequent in the EC-MPS group (38.2%) compared with MMF (32.6%). There was no difference in mean tolerated dose after the first (1187 ± 344vs. 1209 ± 426 mg, p = 0.294) and second year (1172.3 ± 347 mgvs. 1197.4 ± 430.6 mg, p = 0.241) after transplantation.Conclusion:There was no statistical difference in the incidence of acute rejection, delayed graft function and gastrointestinal events among treatments. The average tolerated dose of MPA was similar between groups; however, patients treated with MMF underwent more dose reductions and discontinuations of treatment.

Atualização no transplante de pâncreas / Pancreas transplantation: an overview

Pancreas transplantation is the only treatment able to reestablish normal glucose and glycated hemoglobin levels in insulin-dependent diabetic patients without the use of exogenous insulin. The evolution of pancreas transplantation in treatment of diabetes was determined by advances in the s of surgical technique, organ preservation and immunosuppressants. The main complication leading to graft loss is technical failure followed by acute or chronic rejection. Technical failure means graft loss within the first three months following transplantation due to vascular thrombosis (50%), pancreatitis (20%), infection (18%), fistula (6.5%) and bleeding (2.4%). Immunological complications still affect 30% of patients, and rejection is the cause of graft loss in 10% of cases. Chronic rejection is the most common late complication. Cardiovascular diseases are the most common causes of late mortality in pancreas transplantation, so it remains the most effective treatment for type 1 diabetes patients. There is a significant improvement in quality of life and in patient's survival rates. The development of islet transplantation could eliminate or minimize surgical complications and immunosuppression.

O transplante de pâncreas é o único tratamento capaz de restabelecer os níveis de glicose e hemoglobina glicada em pacientes diabéticos dependentes de insulina, sem o uso de insulina exógena. A evolução do transplante de pâncreas no tratamento de diabetes foi marcada por avanços nos campos da técnica cirúrgica, preservação de órgãos e imunossupressão. A principal complicação da perda do enxerto é a falha técnica, seguida de rejeição aguda ou crônica. Por falha técnica entende-se perda do enxerto dentro dos primeiros três meses seguintes ao transplante devido a: trombose vascular (50%), pancreatite (20%), infecção (18%), fístula (6,5%) e hemorragia (2,4%). Complicações imunológicas ainda afetam 30% dos pacientes, e a rejeição causa perda do enxerto em 10% dos casos. A rejeição crônica é a complicação tardia mais comum. Doenças cardiovasculares são a causa mais frequente de mortalidade tardia no transplante de pâncreas que continua sendo o tratamento mais eficaz para pacientes com diabetes do tipo 1. Há uma importante melhora na qualidade de vida e na sobrevida dos pacientes. O desenvolvimento de ilhotas transplantadas pode eliminar ou minimizar complicações cirúrgicas e a imunossupressão.

Pancreas transplantation: an overview.

Pancreas transplantation is the only treatment able to reestablish normal glucose and glycated hemoglobin levels in insulin-dependent diabetic patients without the use of exogenous insulin. The evolution of pancreas transplantation in treatment of diabetes was determined by advances in the fields of surgical technique, organ preservation and immunosuppressants. The main complication leading to graft loss is technical failure followed by acute or chronic rejection. Technical failure means graft loss within the first three months following transplantation due to vascular thrombosis (50%), pancreatitis (20%), infection (18%), fistula (6.5%) and bleeding (2.4%). Immunological complications still affect 30% of patients, and rejection is the cause of graft loss in 10% of cases. Chronic rejection is the most common late complication. Cardiovascular diseases are the most common causes of late mortality in pancreas transplantation, so it remains the most effective treatment for type 1 diabetes patients. There is a significant improvement in quality of life and in patient's survival rates. The development of islet transplantation could eliminate or minimize surgical complications and immunosuppression.

Glomerulopatias após o transplante renal: uma primeira abordagem / Post transplant glomerulopathies: an initial approach

Introdução: As glomerulopatias são uma importante causa de insuficiência renal crônica terminal em grande parte dos pacientes que irão receber umtransplante renal. Já a glomerulopatia após o transplante renal é incomum e dados clínico-epidemiológicos sobre esta condição são escassos. Pacientese Métodos: Foi realizado levantamento retrospectivo de todas as biópsias renais oriundas do Departamento de Patologia da Escola Paulista de Medicinae do Serviço de Patologia do Hospital do Rim e Hipertensão, de agosto de 1998 até dezembro de 2002, num total de 1.015 laudos revisados de biópsiasdo enxerto renal. Resultados: Vinte e seis biópsias (2,5%) preenchiam critérios histológicos para glomerulopatia. Apenas 17 pacientes fizeram acompanhamento no Centro e foram submetidos à análise no presente estudo. Sete pacientes tiveram diagnóstico de glomerulosclerose segmentar e focal(41,1%); 3, de nefropatia membranosa (17,6%); 3, de glomerulonefrite (GN) membranoproliferativa (17,6%); 2, de nefropatia por IgA (11,7%); 1, de GNproliferativa difusa (5,8%) e 1 de GN por anticorpo anti-membrana basal glomerular. As primeiras alterações urinárias foram em sua maioria nos primeiros6 meses de transplante (4 no 1º mês, 9 nos 4 primeiros meses e 4 após 1 ano de transplante). Em 10 pacientes, as biópsias renais foram realizadas nosprimeiros 6 meses após aparecimento das alterações urinárias, 3 deles no 1º mês. O uso de drogas inibidoras da enzima conversora de angiotensinaisoladamente foi o tratamento mais utilizado. Quatorze pacientes (82,3%) não apresentaram melhora das alterações urinárias e da creatinina sérica duranteo seguimento. Apenas três pacientes (17,6%) obtiveram resposta terapêutica. Oito pacientes (47%) apresentaram perda dos seus respectivos aloenxertos.O menor tempo de perda do enxerto correspondeu a 3 meses de transplante e o maior, a 40 meses. Conclusões: Continua-se falhando na detecção precoce...

Introduction: Glomerulopathies are an important cause of end-stage renal disease in an expressive number of patients that will receive a renal allograft. However, post transplant glomerulopathy is uncommon and clinical and epidemiological information about this condition is scarce. Methodos: A retrospective study of all renal biopsies from the Pathology Service of Escola Paulista de Medicina (UNIFESP, Sao Paulo, Brazil) since August 1998 toDecember 2002 was performed totalizing 1.015 revised biopsy results of renal grafts. Results: Twenty-six out of all renal biopsies (2.5%) corresponded to glomerulopathies based on histological data. Only 17 patients were followed in our center and their data were analyzed in this study. Seven had focal segmental glomerulosclerosis (41.1%); 3, membranous nephropathy (17.6%); 3, membranoproliferative GN (17.6%); 2, IgA nephropathy (11.7%); 1, diffuse proliferative GN (5.8%) and 1, anti glomerular basement membrane GN. The onset of urinary changes were observed mostly in the initial 6 months (mo) post transplant (4 in the 1st mo, 9 in the 1st 4 mo and 4 after the 1st year). Renal biopsies were performed in the first 6 mo after the detection of urinary changes in 10 cases, 3 of them in the 1st month. Angiotensin converting enzyme inhibitor was the most utilized treatment. Fourteen patients (82.3%) showed no recovery of urinary or serum creatinine changes during the follow-up. Only three (17.6%) responded to therapy. Eight patients (47%) lost their allografts. The time elapsed from the transplant until the loss of the allograft ranged from 3 to 40 months...

Fatores relacionados à progressão da disfunção crônica do enxerto em transplantes renais / Factors associated with the progression of chronic graft loss in 585 kidney transplatation recipients

O presente trabalho tem como objetivo analisar os fatores relacionados à perda crônica de enxerto em 585 transplantes renais. Métodos :O estudo admitiu pacientes submetidos ao primeiro transplante renal com sucesso e que apresentavam, a partir de algum momento de evolução, nível sérico de creatinina superior a 2 mgldl repetidamente. Foram divididos em três grupos 106 pacientes: grupo A (n = 32) com função renal estável; grupo B (n=30) com perda lenta e gradual de função renal e sem retorno à diálise; e grupo C (n=44) com evolução para perda de enxerto e com retorno à diálise. Resultados :O grupo C recebeu significativamente mais azatioprina e prednisona (61por cento) e menos ciclosporina e prednisona (7,0 por cento) ou esquema tríplice com azatioprina, prednisona e ciclosporina (32por cento) do que o grupo A e B. Enquanto o grupo A recebeu significativamente mais esquema tríplice (47por cento), significativamente mais pacientes do grupo C (64 por cento) do que do grupo A (9por cento) ou do grupo B (27 por cento) contraíram infecção viral ou bacteriana com redução de dose de imunossupressor e, posteriormente, evoluíram para uma rejeição crônica. Rejeição crônica diagnosticada por biópsia foi significativamente mais freqüente no grupo C (53por cento) do que no grupo A (22por cento). A presença de proteinúria foi mais freqüente no grupo C (84 por cento) do que nos outros dois grupos. Conclusão : A presença de proteinúria, a redução da dose de imunossupressor ou a ausência de ciciosporina e o diagnóstico histológico de rejeição crônica estiveram associados à progressão mais rápida da insuficiência renal crônica após o transplante renal.

The use of cyclosporine modifies the clinical and histopathological presentation of tuberculosis after renal transplantation

Tuberculosis is one of the most frequent opportunistic infections after renal transplantation and occurred in 30 of 1264 patients transplanted between 1976 and 1996 at Hospital São Paulo - UNIFESP and Hospital Dom Silvério, Brazil. The incidence of 2.4 per cent is five times higher than the Brazilian general population. The disease occurred between 50 days to 18 years after the transplant, and had an earlier and worse development in patients receiving azathioprine, prednisone and cyclosporine, with 35 per cent presenting as a disseminated disease, while all patients receiving azathioprine and prednisone had exclusively pulmonary disease. Ninety percent of those patients had fever as the major initial clinical manifestation. Diagnosis was made by biopsy of the lesion (50 per cent), positivity to M. tuberculosis in the sputum (30 per cent) and spinal cerebral fluid analysis (7 per cent). Duration of treatment ranged from 6 to 13 months and hepatotoxicity occurred in 3 patients. The patients who died had a significant greater number of rejection episodes and received higher doses of corticosteroid. In conclusion, the administration of cyclosporine changed the clinical and histopathological pattern of tuberculosis occurring after renal transplantation.

Mecanismos moleculares da rejeiçao aguda celular aos aloenxertos: estudos em modelo experimental e em humanos / Moleculara mechanisms of rejection acute cellular to the aloenxeros: studies in experimental model and human

A rejeiçao aguda continua sendo uma causa importante de perda de enxerto. Apesar do grande avanço da imunologia ainda nao sao conhecidos os mecanismos da resposta imune ao aloenxerto, nem os mecanismos pelos quais o enxerto é destruido. Neste. trabalho tentamos avaliar o papel de algumas citocinas (IL-2, IL-4 e gIFN) de enzimas citolítiticas específicas de linfócitó CD8 (Perforina, granzima B e Fas ligante) e de macrófagos (iNOS). Para isso utilizamos dois estudos diferentes e complementares. No primeiro utilizamos um modelo experimental de transplante de ilhotas em camundongos diabéticos e procuramos detectar intra enxerto RNAm de citocinas ou enzimas citolíticas e relacioná-los com o curso da rejeiçao. No segundo estudo procuramos detectar RNAm de citocinas e de moléculas associadas a atividade citotóxica em enxertos renais humanos rejeitados. Nos dois estudos utilizamos a técnica da RT-PCR. No modelo experimental de transplante de ilhotas detectamos IL-2 e gIFN, durante a aloresposta, mas nao IL-4. Também detectamos RNAm de granzima B, comprovando a participaçao dos linfócitos CD8 na destruiçao do enxerto. Em animais que receberam enxertos singeneicos e em animais tratados com imunossupressores potentes, nao detectamos RNAm de IL-2, o que confirma o seu papel importante e específico na aloresposta. No outro modelo estudado, obtivemos resultados semelhantes: Detectamos IL-2 e gIFN na maioria dos enxertos com rejeiçao, mas em apenas um entre sete enxertos detectamos IL-4. Perforina, Fas ligante e iNOS também foram detectadas na maioria das amostras. A detecçao e a intensidade dos transcritos de CD3 e de c-beta (ambos mercadores de linfócitos T) se associaram a intensidade do infiltrado mononuclear. Observamos também uma associaçao entre o tipo de citocinas detectadas e a intensidade do infiitrado inflamatório. Nossos resultados sugerem que o mecanismo de rejeiçao nos dois estudos foi semelhante, com participaçao importante da IL-2 e do gIFN e ausência da IL-4. Estes resultados sugerem uma participaçao preferencial de células do tipo Thl na aloresposta ao enxerto. Os mercadores de atividade citotóxica utilizados também foram detectados de maneira semelhante nos dois estudos, sugerindo um papel importante de enzimas citolíticas na agressao ao enxerto. O melhor entendimento dos mecanismos de rejeiçao pode ser útil no diagnóstico precoce e no desenvolvimento de novas formas terapêuticas mais específicas

Xantinúria, nefrolitíase e insuficiência renal, relato de um caso / Xanthinuria, nephrolithiasis and kidney failure, a case report

Xantinúria é uma doença metabólica rara, caracterizada bioquimicamente por baixa produçäo de ácido úrico e acúmulo de xantina e hipoxantina no sangue. Como conseqüência, há uma quase ausência de ácido úrico na urina e elevada depuraçäo renal de oxipurinas. A deficiência isolada da atividade de enzima xantina oxidase é uma das causas possíveis. Cerca de 0,03 por cento dos cálculos urinários säo compostos por xantina, seja pura ou em associaçäo com ácido úrico, fosfato ou oxalato de cálcio. Descrevemos o caso de um paciente de 11 anos de idade, com insuficiência renal que formou vários cálculos urinários nos úlitmos quatro anos. Neste período o paciente apresentou infecçäo urinária recorrente e hematúria persistente. Näo havia história familiar de doença metabólica e nenhum outro membro da família havia formado cálculos renais. Uma informaçäo relevante é que os pais e os avós säo primos em primeiro grau. Os cálculos anteriormente retirados näo foram analisados. Há dois anos o paciente foi submetido a transplante renal, com boa evoluçäo clínica. Há 3 meses apresentou novos episódios de infecçäo urinária e hematúria macroscópica. Um ultrassom evidenciou atrofia bilateral dos rins remanescentes e um cálculo na bexiga, que foi retirado cirurgicamente. O cálculo analisado era de cor marrom, superfície lisa, forma oval e laminado no seu interior medindo 12 X 12 X 8 mm nos maiores diâmetros. As reaçöes para cálcio, oxalato, fosfato, magnésio, cistina, ácido úrico e amônia foram negativas. O teste para oxipurinas foi positivo.

Biópsia percutânea em rim transplantado: indicaçöes, complicaçöes e análise prospectiva de sua influência sobre a evoluçäo do enxerto e do paciente / Percutaneous biopsy in transplanted kidney: indications, complications, and prospective analysis of their influence on the evolution of the graft and of the patient

Os autores discutem a importância da biópsia renal percutânea (BRP) no manejo de pacientes com transplante renal e analisaram as indicaçöes, complicaçöes e valor prospectivo das mesmas, em 300 casos